COVID-19:implications for immunosuppression in kidney disease and transplantation

細胞免疫是決定COVID-19病程和預後的關鍵,但使用免疫抑制劑的患者(包括接受移植和腎絲球疾病)的細胞免疫功能是降低的。SARS-CoV-2病毒感染的患者中有許多人出現淋巴細胞減少症,而且淋巴細胞數目與疾病嚴重程度呈負相關。另外,COVID-19的重症患者往往會出現的細胞激素升高,尤其是IL-6,因此過度發炎反應可能與疾病的致病率和死亡率有關,同時也顯示宿主保護性和失調的免疫反應之間微妙平衡的重要性。

用於治療腎絲球疾病和接受腎移植患者的免疫抑製劑可能會造成淋巴細胞減少和/或損害淋巴細胞的功能。在缺乏針對SARS-CoV-2感染的專一性療法的情況下,大多數腎臟病醫學會都建議減少免疫抑制到安全的範圍。但是,這種方法對於新診斷的免疫反應引起的腎臟疾病、疾病復發或移植排斥的患者則不可行。

腎絲球疾病

治療的建議乃在「對抗病毒感染需要的免疫力」與「抑制免疫系統以治療腎絲球疾病」二者之間取得平衡。大原則是,避免過度抑制T細胞,同時先考慮使用可以減少腎臟損傷以及抑制與COVID-19重症有關的細胞素風暴的藥物。

腎絲球腎炎患者可能分為三種臨床情況:第一,新診斷或複發性疾病;第二,免疫抑制治療的維持階段;第三,長期緩解,並且逐漸減少使用免疫抑製劑。 對於剛診斷或複發的腎絲球腎炎並感染SARS-CoV-2的患者,決定開始免疫抑制劑的治療應根據腎臟組織切片檢查的結果、腎功能、蛋白尿程度、疾病的預期病程和合併症。盡可能使用口服藥物治療,以減少病患與醫護人員面對面的需要,並避免潛在的病毒傳播和過度使用個人防護設備。

儘管理論上使用腎素-血管收縮素系統(renin–angiotensin system,RAS)抑制劑的患者可能增加SARS-CoV-2感染和重症的風險,但許多建議都支持即使在COVID-19大流行期間,蛋白尿患者仍應開始使用RAS抑製劑。對於預期腎臟功能會迅速惡化或是患有嚴重腎病症候群的患者,應考慮開始免疫抑制劑治療,但此期間IgG濃度會降低和T細胞功能下降而增加感染的風險。

對於接受維持性免疫抑制的患者,有必要進行個別的風險-獲益分析,以評估免疫抑制與腎絲球疾病復發的風險。如果可能的話,未感染SARS-CoV-2的患者應留在家中,並且可以使用半衰期較長的藥物(如:rituximab)直到當前疫情得到控制時。如果是門診就診,作者們建議臨床醫生應檢查病患的免疫功能指標,例如:白血球、血球分類計數和免疫球蛋白濃度。通常不建議立即停止免疫抑制劑。

對於已經達到長期緩解的患者,則鼓勵繼續逐漸減少免疫抑制劑的使用。如果患者的SARS-CoV-2檢測呈陽性,具有輕微症狀或無症狀,則建議將其糖皮質激素劑量降低至每天≤30 mg,並停止其他會減少淋巴球數量的免疫抑制劑治療。 如果患者出現嚴重的COVID-19感染,應將糖皮質激素的使用量降至每天20 mg;但是,此類治療決定應視每一位病患個別情況而定。因為突然降低或停止免疫抑制劑治療可能會導致腎絲球疾病發作,使腎臟處於風險之中或必須加重免疫抑制,因此需要密切追蹤腎絲球腎炎的病情變化。

目前尚無關於SARS-CoV-2感染患者免疫抑制治療安全性的數據。對感染COVID-19並患有活動性抗腎絲球基底膜(anti-GBM)病變或嚴重的嗜中性白血球細胞質抗體血管炎(AAV)合併急性腎絲球腎炎的患者,低劑量的類固醇(0.5 mg / kg體重)加體外治療可以考慮。血漿置換(PLEX)在anti-GBM疾病中有明確的適應症,儘管PEXIVAS臨床試驗沒有發現PLEX在AAV中的長期益處,但短期內可以減輕AAV並減少類固醇劑量。PLEX應使用新鮮的冷凍血漿進行,如果患者患有COVID-19,則可以在療程結束時使用恢復期血漿。對於活動性狼瘡性腎炎患者,可以考慮用低劑量的mycophenolate mofetil或calcineurin inhibitors(CNIs)合併免疫吸附治療,並減少糖皮質激素的劑量。

另外要注意的是,如果使用rituximab治療,病患可能無法對SARS-CoV-2產生抗體,因而有再感染的風險。此外,可預期未來對疫苗的反應也會比較差。

接受腎臟移植者

腎臟異體移植者需要終身使用免疫抑制劑。標準治療是藥物的使用必須在療效和安全性間取得平衡。由於缺乏有關SARS-CoV-2確診的腎移植接受者治療的數據,但可以合理地認為減少維持性免疫抑制治療可能是治療的關鍵。然而,目前尚不清楚需要降低免疫抑製劑到何種程度仍能夠有效抑制SARS-CoV-2的感染。移植後的免疫抑制劑,特別是CNIs,對T細胞抑制的反應比對初級免疫 (innate immunity)要大得多,因此會導致病毒擴散和入侵的風險增加。有研究指出,ciclosporin衍生物可以降低冠狀病毒229E的N蛋白表現量,而影響病毒的複製。因此,專家也推測ciclosporin可能是在COVID-19疫情期間最適合的 CNI類藥物選擇。

根據目前的臨床經驗,輕度COVID-19的腎移植接受者應繼續接受其CNI和糖皮質激素治療,但應停止使用antiproliferative藥物。少數COVID-19重症並需要進加護病房和接受插管治療的腎臟異體移植接受者的臨床經驗中,專家認為應立即停止CNI和antiproliferative藥物,並應增加糖皮質激素的劑量。目前尚不清楚是否應使用抗細胞激素類的藥物,例如:抗IL-6或補體抑制劑。

間接傷害(Collateral Damage

儘管目前缺乏確鑿的證據證實羥氯奎寧(hydroxychloroquine,HCQ)的療效,但該藥物仍被廣泛用於治療甚至預防COVID-19感染。根據報導,此波疫情下,HCQ變得十分搶手,導致一些狼瘡和類風濕關節炎患者治療所需的HCQ藥物供應不足,從而增加了復發的風險。

同樣,由於資源匱乏(尤其是ICU病床)以及擔憂對常見的免疫抑制誘導方式可能發生無法預料的後果,因此很多國家已經暫時中止移植計劃。在美國,有71.8% 接受訪查的醫生表示已完全停止活體捐贈的腎臟移植計劃。在奧地利,移植計劃於2020年4月14日重新開始,但僅限於免疫風險低,不需要anti-thymoglobulin或Alemtuzumab誘導處方的腎臟移植。考慮到對淋巴細胞的影響,因此作者建議應盡量減少以anti-thymoglobulin作為抗排斥或誘導處方的一部分。此外,應該讓在等待移植名單上的患者充分了解在COVID-19大流行期間與移植相關的潛在風險。

(財團法人國家衛生研究院 齊嘉鈺醫師摘要整理)

Author:Andreas Kronbichler, Philipp Gauckler, Martin Windpessl, et al.
原文連結:https://www.nature.com/articles/s41581-020-0305-6